Насочвайки се към свойствата на "пристрастяването към глутамин" на раковите клетки в енергийния метаболизъм, лекарство с много подобна структура на глутамина може селективно да блокира множество реакции, свързани с глутамин, "гладуващи" туморни клетки. В първите клинични проучвания ДОН показа добра ефикасност, но изследването беше прекратено поради високата му токсичност за стомашно-чревната тъкан. Сега изследователи от университета Джон Хопкинс са проектирали лекарствен прекурсор на DON, който действа само в раковите клетки и е инактивиран в здрава тъкан.
Старата поговорка „лекарството се състои от три части отрова“ диалектически обяснява сложната връзка между ефикасността и страничните ефекти на лекарството. Що се отнася до общите лекарства, след като влязат в човешкото тяло, обикновено само малка част от действието върху мястото на лезията, което не само ограничава ефикасността на лекарствата, но също така води до токсичните странични ефекти на лекарствата. В процеса на разработване на лекарства, ако честотата на нежеланите реакции не може да бъде ограничена, това означава провал на изпитванията на лекарства.
Особено в областта на противораковите лекарства, надеждата е, че лекарствата ще убиват раковите клетки достатъчно точно, за да не навредят на нормалните, здрави клетки. През 1913 г. немският учен, носител на Нобелова награда Пол Ерлих, предлага концепция за "магическия куршум", която предвижда селективно доставяне на цитотоксични лекарства до туморните места. През 1958 г. Адриен Албърт, специалист по развитието на фармацевтичната химия в Австралия, предлага концепцията за „пролекарство“, което е друг начин за решаване на проблема. Тоест прекурсорните лекарства без или с много ниска активност се метаболизират в тялото и след това се трансформират в активни лекарства, така че да се подобри скоростта и степента на абсорбция на лекарството в човешката циркулация. Подобрете насочването, намалете токсичността и страничните ефекти.
През 2000 американският учен по рака професор Робърт А. Вайнбърг и американският биолог професор Дъглас Ханахан публикуваха първото издание на „Отличителните белези на рака“ в Cell, което описва характеристиките на туморните клетки и е цитирано почти 40 000 пъти. Това е библията на онкологията. В документа те идентифицираха шест придобити черти:
■ Самодостатъчност в сигналите за растеж
■ Нечувствителност към антирастежни сигнали
■ Избягване на апоптоза
■ Безграничен репликативен потенциал
■ Устойчива ангиогенеза
■ Тъканна инвазия и метастази.
През 2011 г. те публикуваха второто издание на „Отличителните белези на рака: следващото поколение“ в Cell, което отново се превърна в класически труд в областта на рака и беше цитирано повече от 63000 пъти. Въз основа на първата версия на раковите сигнатури, те добавиха четири нови функции:
Избягване на имунната деструкция ■ Избягване на имунната деструкция
■ Стимулиране на тумора Възпаление, възпаление и възпаление
■ За дерегулирането на клетъчната енергетика
■ Нестабилност и мутация на генома
Всяка от 10-те характеристики на тумора, които са различни от нормалните клетки, може да бъде цел за лечение.
През януари тази година Дъглас Ханахан публикува третото издание на Отличителните белези на рака: Нови измерения в откриването на рака, с четири нови функции:
Отключване на фенотипна пластичност ■ отключване на фенотипна пластичност
■ Немутационно епигенетично препрограмиране
■ Полиморфни микробиоми
■ Стареещи клетки
Сред тези характеристики на туморните клетки, метаболитната активност на раковите клетки, която е различна от нормалните клетки, се нарича "ефект на Варбург". Снабдяването с енергия възприема пътя на гликолизата, който нормалните клетки използват само при липса на кислород, за да „ферментират“ глюкозата в млечна киселина.
За да поддържат нормална митохондриална функция, раковите клетки разчитат на други хранителни вещества, за да отговорят на цикъла на трикарбоксилната киселина чрез процес на запълване, за да синтезират липиди, протеини и нуклеинови киселини, необходими за растежа на тумора. Глутаминът е най-разпространената свободна аминокиселина в плазмата и се превръща в основен източник на енергия за пролифериращи ракови клетки. Това явление е известно още като „глутаминовата зависимост“ на раковите клетки. Има също доказателства, че метаболизмът на глутамин играе важна роля в инвазията на туморните клетки.
В отговор на този феномен учените започнаха да се чудят дали прекъсването на източника на глутамин в туморите може да има противораков ефект. Още по-вълнуващ е фактът, че зависимостта от глутамин присъства в много видове тумори, което означава, че разработването на лекарства, насочени към този механизъм, има потенциала да се превърне в широкоспектърно противораково лекарство.
DON е един такъв глутаминов аналог, изолиран от Streptomyces, който може да инхибира различни използващи глутамин ензими в раковите клетки, карайки раковите клетки да "умрат от глад", като същевременно повишава цитотоксичността на Т клетките в туморната микросреда. Доказано е, че DON има противоракови свойства както при мишки, така и при хора, но за съжаление някои бързо обновяващи се здрави клетки, като тези, покриващи червата, също разчитат на глутамин. В резултат на това DON показа токсичност дори в здрави стомашно-чревни тъкани, причинявайки нежелани реакции като мукозит, диария и стомашно кървене и в крайна сметка беше изоставен за клинично развитие.
Така че изследователите от Джон Хопкинс решават да модифицират химически DON, добавяйки „прекурсорни групи“, за да го дезактивират и да го превърнат в насочено към тумор прекурсорно лекарство, DRP-104. Тези прекурсорни групи могат да бъдат отрязани от ензими, които са изобилни в туморите, но не и в червата. След това лекарството ще може по-добре да се насочва към раковите клетки, без да уврежда здравата тъкан. Резултатите бяха публикувани в Science Advances на 16 ноември 2022 г. под заглавието „Откриване на DRP-104, пролекарство на метаболитен инхибитор, насочен към тумор“ [4].
При мишки изследователите установиха, че активната доза DON спрямо DRP-104 е 11 пъти по-висока от стомашно-чревната доза и 6 пъти по-висока от плазмената доза, което води до регресия на тумора без стомашно-чревни странични ефекти. В допълнение, изследователите установиха, че DRP-104 повишава ефикасността на анти-PD-1 имунотерапията по начин, който разчита на CD8 плюс Т клетки. Освен това, мишките, излекувани с монотерапия с DRP-104, успяха да отблъснат повторна атака на тумора, което предполага, че методът може да изгради имунна памет. DRP-104 също беше по-добре насочен към тумори от JHU-083, друг прекурсор на DON, разработен от същия екип.
Авторът на изследването д-р Барбара Слъшър, директор на Програмата за откриване на лекарства в университета Джон Хопкинс, каза, че има надежда, че подобни дизайни на прекурсорни лекарства могат да бъдат приложени към други лекарства, които са се провалили в клиничните изпитвания поради проблеми с токсичността. Междувременно DRP-104 навлезе във фаза I/II клинични изпитвания в Съединените щати въз основа на отличното си представяне в предклиничните изпитвания и се очаква да се използва като самостоятелно средство или в комбинация с имунотерапия за лечение на напреднало твърдо заболяване тумори.