Въведение
Аполипопротеин E ε apoE4 (apoe4) е най -силният генетичен рисков фактор за болестта на Алцхаймер (AD). Той увеличава риска от AD в Европа с 15 пъти и въздействието му върху риска от AD в Азия е много по -високо от това в Европа. Предишни проучвания са установили, че APOE има положителен ефект върху производството и клирънса на Tau и Tau, зависима от невродегенерацията, но механизмът му в специфични клетки все още не е неясен.
Проучване на Университета по медицина в Бостънския университет BUSM направи някои пробиви в това отношение, тоест APOE4 активира специфичните нарушения на глиалните клетки и нарушенията на не -клетъчната автономна регулация, утежняващи AD. Тези открития бяха публикувани наскоро в списанието Cell (влияещ на фактор 66.85).
Свързани изследвания
Изследователите анализираха глобалния транскрипт на HIPSC модел, човешки мозък и ApoE TR мишки, потвърдиха характеристиките и ролята на гена ApoE4 и допълнително разкриха някои механизми на APOE4 за индуциране на AD.
1. Наличието на множество хаплотипове, съдържащи APOE локуси, зависи от генотипа на APOE.
2. Регулаторният механизъм или структурните места в близост до APOE варират от видове до видове, а липидната метаболитна дисфункция е уникална за човешките APOE4 глиални клетки (клетка - специфично разстройство).
Стромални, свързани с ECM, сигнални пътища на интерферон и цитокини в микроглии и астроцити на мишката, но липса на функционални нарушения, свързани с липидите.
3. APOE4 микроглията и астроцитите причиняват нарушения на липидния метаболизъм и възпалителни стромални разстройства, които се насърчават взаимно, което води до влошаване на AD.
APOE4 може да задвижва лизозомната хлестела на холестерол в астроцитите, да увеличи биосинтезата на холестерола и да намали изтичането, в крайна сметка да доведе до липиден дисбаланс.
APOE4 индуцира възпалителни стромални разстройства (не -клетъчни автономни разстройства) чрез комуникация на астроцитите неврон, изострящи липидни нарушения, включително биосинтеза на холестерола и намален излив.
ApoE4 инхибира microglia apoe - trem2 - plc 2 трансдукция на сигнала. Намаляването на трансдукцията на сигнала ApoE-TREM2 в микроглията ще ускори дисбаланса на липидния метаболизъм и възпалителното състояние.
Резюме
Това проучване демонстрира човешката специфичност на APOE4 и вида, зависим от транскрипцията и клетъчния фенотип на AD мозъчните клетки, разкривайки основните дефекти на липидната хомеостаза и глиалната активация. Това предполага, че при носителите на APOE4 възстановяването на глиалната липидна хомеостаза и регулирането на възпалението може да се превърне в нов метод за лечение на AD. Проучванията също потвърждават, че агонистите на LXR (черен дроб X) могат да спасят дисрегулирания липиден / холестерол метаболизъм в астроцитите APOE 4 и да възстановят изтичането до нивото на apoE3 (нормален ген).
