Във всяко от 50-те семейства от Холандия, Обединеното кралство, САЩ и Китай е имало дете, парализирано от мутация в гена Cntnap1 (Contactin-Associated Protein 1). Тези деца не могат да се движат. Семействата им ги хранят, сменят им памперсите и някой ги наблюдава денонощно. Човешките CNTNAP1 мутации са свързани с миелинизираща невропатия тип 3 (хипомиелинизираща невропатия-3), която причинява тежки неврологични дефицити.
В ново проучване Манзур Бхат, MD, PhD от Тексаския здравен научен център в Сан Антонио и неговият екип направиха открития, които обещават генна терапия за тези тежко засегнати деца. Констатациите бяха публикувани онлайн на 19 октомври 2023 г. в Cell Reports под заглавието „Миши модели на човешка CNTNAP1-свързана вродена хипомиелинизираща невропатия и генетично възстановяване на миши неврологични разстройства“. генетично възстановяване на миши неврологични дефицити".
Бхат каза: „Получихме генетична информация от тези семейства и конструирахме трансгенни модели на мишки, които рекапитулират човешки мутации и човешки заболявания. Нашите мишки проявяват същите фенотипове или слабости като тези деца.“ Бхат е лидер в изследването на невронно-глиалната биология и неговата лаборатория откри мишия ген Cntnap1 през 2001 г.
Метод за спасяване
Трансгенно животно е животно, в генома на което е въведен чужд ген. трансгенните мишки, разработени в лабораторията на Бхат, имат както нормално копие на гена Cntnap1, така и мутантно копие, отразяващо мутацията, наблюдавана при тези деца. казва Бхат, „Можем да контролираме кога нормалният ген е включен. Оказва се, че можем да използваме нормалния ген, за да спасим тези мишки от техните неврологични дефицити.“
В поредица от експерименти тези автори включиха нормалния ген Cntnap1 при раждането, пет дни след раждането, две седмици след раждането, един месец след раждането и три месеца след раждането при мишките. Колкото по-рано включиха нормалния ген Cntnap1, толкова по-бързо се подобряваха тези мишки и толкова по-пълно беше спасението.
Колкото по-дълго чакахме, толкова по-зле ставаха тези мишки", каза Бхат. Това е така, защото генът Cntnap1 произвежда протеин, който управлява проводимостта на нервните импулси. Ако изчакаме месец или два, тогава нервната функция вече е слаба, мускулите стават слаби и мишките не могат да поддържат двигателна координация."
Изображение от Cell Reports, 2023 г., doi:10.1016/j.celrep.2023.113274.
Тези мишки бяха поставени на греда, за да се измери тяхното движение. След като нормалното копие на гена Cntnap1 беше включено, с течение на времето те започнаха да преминават с лекота. Това е така, защото нормалният ген Cntnap1 произвежда протеини, които подобряват нервната сигнализация.
Пътят към генната терапия
Следващата фаза на това ново изследване е да се инжектират Cntnap1 мутантни мишки с вирус, който произвежда протеина Cntnap1. Ако предклиничните проучвания покажат обещаващи резултати, следващата стъпка ще бъде генната терапия при деца.
Моделът на мишка, който конструирахме, е първият модел на мишка на болестта и първото спасяване на болестта", казва Бхат. Сега се подготвяме за бъдеща генна терапия."
