В ново проучване изследователи от Университета на Илинойс и Roche Switzerland съобщават, че са открили начин антимикробните лекарства да проникнат през практически непроницаемата външна мембрана на Pseudomonas aeruginosa. Чрез бомбардиране на Pseudomonas aeruginosa със стотици съединения и използване на машинно обучение за определяне на физичните и химичните свойства на тези молекули, докато се натрупват в тялото му, те откриха как да проникнат през външната мембрана на тази бактерия. Те са използвали тази информация, за да превърнат антимикробни лекарства, които преди това са били неактивни срещу Pseudomonas aeruginosa, в лекарства, които са активни срещу него. Констатациите бяха публикувани онлайн на 22 ноември 2023 г. в списанието Nature под заглавието „Независимото от порин натрупване в Pseudomonas дава възможност за откриване на антибиотици“.
Пол Хергенротер, съответен автор на статията и професор по химия в Университета на Илинойс в Урбана-Шампейн, каза: „Pseudomonas остава най-трудната за лечение грам-отрицателна бактериална инфекция, а лечението на грам-отрицателните инфекции като цяло е много предизвикателство. . Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) не е одобрила ново антибиотично лекарство за грам-отрицателни бактерии от повече от 50 години."
Грам-отрицателните и грам-положителните бактерии имат различен състав на клетъчната стена. Емили Гедес от Университета на Илинойс в Урбана-Шампейн, първият автор на статията, каза, че Pseudomonas aeruginosa има плътно опакована външна мембрана, която е отрицателно заредена. "Това затруднява преминаването на други молекули чрез пасивна дифузия."
Pseudomonas aeruginosa има и други защитни механизми, казва Гедес, включително високоспециализирани порини, които му позволяват да внася специфични хранителни вещества, като същевременно не допуска други; и ефлуксни помпи, които изхвърлят нежеланите съединения от тялото. pseudomonas aeruginosa има 12 ефлуксни помпи, казва Гедес. "Това наистина предоставя разнообразие от механизми за устойчивост, които някои други бактериални видове нямат." Нашата цел, казва тя, "е основно да тестваме поредица от съединения, за да видим какви видове молекули влизат в тази бактериална клетка и остават вътре в клетката, и се надяваме да научим някои принципи на проектиране от това."
Hergenrother каза, че ранните изследвания на Pseudomonas aeruginosa са се фокусирали върху антибиотици, тествайки кои от тях могат да убият или отслабят бактериите.
Той казва: „Ние възприехме различен подход – тествахме набор от неантибиотични съединения и проследявахме кои от тях се натрупват в тялото. След това използвахме машинно обучение, за да разберем общите химични характеристики на тези натрупвания.“
Този подход установи, наред с други характеристики, че съединения с положително заредени повърхности и съединения с по-голяма повърхностна площ на донори на водородни връзки е по-вероятно да се натрупат в P. aeruginosa, каза Гедес, и че тези съединения "могат да образуват празнина в бактерията външната мембрана, дестабилизирайки я и пропускайки други вещества."
Изображение от Nature, 2023 г., doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
След като разбраха какви характеристики трябва да има едно съединение, за да проникне в Pseudomonas aeruginosa, тези автори избраха да тестват тези правила, като адаптират съществуващо антибиотично лекарство, фузидова киселина (FA), в което фузидовата киселина се използва за лечение на грам-положителни бактериални инфекции, но няма активност срещу грам-отрицателни бактерии. Те модифицираха лекарството, като конструираха негова производна форма, наречена FA прекурсор на лекарството (FA пролекарство), което включва функциите, открити в упражнението за машинно обучение.
Гедес каза, че експериментът е бил успешен. Тя каза: „Тъй като положителният заряд се увеличи и повърхностната площ на донора на водородната връзка се увеличи, видяхме съответно увеличение на натрупването на FA пролекарството в Pseudomonas aeruginosa. С тези промени открихме 64-кратно увеличение в дейност."
Hergenrother каза: "FA сама по себе си няма активност срещу Pseudomonas aeruginosa. Следователно възможността да се конструира това лекарство прекурсор на FA е силна демонстрация на тези правила."
Гедес казва, че това лекарство прекурсор на FA само по себе си вероятно не би било кандидат за употреба срещу инфекции с Pseudomonas. Въпреки това, принципите, научени в това ново проучване, ще помогнат за проектирането на нови съединения за борба с тези опасни инфекции, устойчиви на лекарства.
