Развитието на мозъка е като внимателно хореографиран танц: невроните развиват специфични функции и се движат през малкия диапазон на мозъка, за да достигнат правилното място, което чрез получените химически сигнали подготвя животното да мисли, чувства и оцелява.
При разстройствата на неврологичното развитие (NDD) обаче стотици мутации в ДНК могат да прекъснат този процес, но учените все още не знаят как тези мутации прекъсват точния модел на невронна диференциация или миграция. По отношение на експерименталния дизайн е твърде рисковано да се изследват тези дефекти директно в ембриони или новородени, а използването на други животински модели може да доведе до по-малко точни резултати.
В ново проучване, публикувано в Nature, неврологът от Станфорд Sergiu Paşca и неговият екип комбинират техники за сглобяване с редактиране на гени CRISPR, за да определят ролята на гените на заболяванията на неврологичното развитие в типичното развитие на мозъка и прекъсването, което настъпва, когато те отсъстват1.
„Най-накрая получихме дълъг списък от гени, които причиняват аутизъм“, казва Пашка, „и въпросът е как да разберем тяхната функция, особено в контекста на много сложното развитие на човешкия мозък.“
През последното десетилетие учените успяха да трансформират стволови клетки в мозъчни органоиди, триизмерни клъстери от клетки, които могат да отглеждат типове клетки и структури, подобни на тези на човешкия мозък.2 Преди шест години екипът на Пашка направи тази техника една крачка по-нататък чрез сливане на два органоида, всеки от които представлява различна област на мозъка.3 Този нов модел, известен като "сглобяване", позволи на учените да разработят нов модел на човешкия мозък. Този нов модел, наречен "сглобяване", позволява на учените изкуствено да симулират взаимодействията, които се случват в мозъка.
Новото изследване се фокусира върху интерневроните, които носят ключови перцептивни и двигателни сигнали в мозъка. По време на развитието тези неврони мигрират от едно място в предния мозък на друго и регулират прекомерното задействане на други неврони, процес, който някои смятат, че е нарушен при разстройства на неврологичното развитие4.
Екипът на Пашка направи повече от 1 000 органоида, които имитират миграцията на интерневроните на предния мозък, започвайки в подкорието и завършвайки в кората. Във всеки субкортикален органоид те използваха CRISPR генно редактиране, за да елиминират един от 425-те гена за разстройство на неврологичното развитие, прегледани от изследователите. След това те сляха генно редактираните субкортикални органоиди с кортикалните органоиди и генерираха сглобките. Чрез етикетиране на интерневроните с молекули, които излъчват зелена светлина, изследователите успяха да проследят генерирането на интерневрона и неговата миграция между мозъчната кора и кората.
Интерневроните (зелено) мигрират в цялата група по начин, подобен на начина, по който мигрират към кората по време на развитието на мозъка (източник на изображението: лаборатория Sergiu Paşca)
Изследователите откриха, че 11% от гените на разстройство на неврологичното развитие играят важна роля във функцията на интерневроните. При липса на определени гени интерневроните изобщо не могат да се образуват. Елиминирането на други гени предотвратява преместването на интерневроните от субкортикални органи към съседни кортикални органи. Задълбочено изследване на гена LNPK показа, че той нарушава движението на интеркалирани неврони през субклетъчни структури, като по този начин предотвратява движението на клетките през мозъка.
Пашка каза: „Сега успяхме да получим достъп до стотици гени и да разгледаме ролята им в развитието на човешкия мозък по интегриран начин, което не можеше да бъде направено преди.“ Той вярва, че този подход може да помогне за идентифицирането на нови гени, причиняващи болести. „След като идентифицираме всички гени, които пречат на миграцията на интерневроните, може да успеем да открием гени, причиняващи болести, за които не сме знаели преди, защото пациентите са толкова редки.“
Генетикът от Йейл Кристен Бренанд, която не е участвала в изследването, каза, че изследването осигурява по-физиологично релевантен контекст на човешкия мозък, отколкото предишни проучвания, използващи невронни прогениторни клетки. Въпреки това тя подчерта важността на повторението на изследването, като се използват повече проби. Трима различни хора могат да наследят един и същ рисков ген, но един има аутизъм, един има шизофрения и един не е засегнат", отбеляза тя. Редките NDD гени не работят изолирано."
Пашка признава, че миграцията на интерневроните може да доведе само до малка част от случаите на разстройство на неврологичното развитие, но той вярва, че изучаването на тези ключови болестни процеси обещава да доведе до потенциални нови лекарства за лечение или възстановяване на дефектите. Неговият екип вече е започнал да анализира как тези гени влияят върху функцията на интерневроните.
„Моята лаборатория е известна с разработването на инструменти, но това никога не е била целта“, казва Пашка, „Целта ми е да разбера биологията зад сериозните психични заболявания.“
