Ханджоу Џеси Биохимична Технологична Компания ООДе физическо и химическо предприятие, базирано главно на фармацевтичната и химическата промишленост. Фирмата е създадена отдавна. Намира се в област Shangcheng, земя-съкровище на фън шуй в Hangzhou, провинция Zhejiang. Той е красив и богат, с изключителни хора, удобен транспорт и икономическо развитие.
Различните химически квалификации и сертификати на нашата компания са завършени, има разнообразие от фармацевтични междинни продукти и химикали-прекурсори и повечето от общите бизнес квалификации за опасни стоки и имат пълни квалификации за внос и износ, продуктите на компанията се продават по целия свят и действат за внос и износ на различни продукти като опасни химикали.
Компанията се занимава основно с търговия на едро, дребно, биологични продукти, фармацевтични междинни продукти, първокласно медицинско оборудване, петролни продукти, каучукови продукти, пластмасови продукти, биологични реагенти, реагенти за биохимични тестове и консумативи, химически реагенти; фармацевтични операции (работа с валидни лицензи) Внос и износ на стоки и технологии (с изключение на проекти, забранени от националните закони и административни разпоредби, а законите и административните разпоредби предвиждат, че проекти, които ограничават операциите, могат да се управляват само след получаване на разрешение). (Проектите, които подлежат на одобрение съгласно закона, могат да се управляват след одобрение от съответните отдели)
Различните химически квалификации и сертификати на нашата компания са завършени, има разнообразие от фармацевтични междинни продукти и химикали-прекурсори и повечето от общите бизнес квалификации за опасни стоки и имат пълни квалификации за внос и износ, продуктите на компанията се продават по целия свят и действат за внос и износ на различни продукти като опасни химикали.
Компанията се занимава основно с търговия на едро, дребно, биологични продукти, фармацевтични междинни продукти, първокласно медицинско оборудване, петролни продукти, каучукови продукти, пластмасови продукти, биологични реагенти, реагенти за биохимични тестове и консумативи, химически реагенти; фармацевтични операции (работа с валидни лицензи) Внос и износ на стоки и технологии (с изключение на проекти, забранени от националните закони и административни разпоредби, а законите и административните разпоредби предвиждат, че проекти, които ограничават операциите, могат да се управляват само след получаване на разрешение). (Проектите, които подлежат на одобрение съгласно закона, могат да се управляват след одобрение от съответните отдели)
В Китай имаме силен екип за научноизследователска и развойна дейност, работещ в дълбочина с нови изследователски институти за лекарства и множество персонализирани заводи за обработка. Имаме много добри вътрешни канали за продажба и имаме дългосрочни-отношения с местни компании, включително приложения на продукти, трансфер на технологии, доставка на продукти, обработка по поръчка и изключителни агенти за множество продукти в множество региони. В допълнение, ние също така предоставяме консултантски услуги за сертифициране на системи за управление на качеството във фабриката.
В международен план имаме дългосрочни-търговски отношения с Индия, Югоизточна Азия, Южна Корея, Япония и други пазари и предоставяме продукти в целия процес на пазарни и търговски услуги. В същото време ние също така предоставяме услуги за регистрация на продукти, консултации и разширяване на каналите за продажби за задгранични компании на китайския пазар.
Флавоноидите отдавна са популярен източник за нови изследвания и разработки на лекарства. Но колко флавоноидни съединения всъщност са превърнали в одобрени лекарства?
Екип от дисциплината „Морска традиционна китайска медицина“ в Университета по традиционна китайска медицина в Шандонг, в сътрудничество с изследователската група, ръководена от проф. Джан Пейченг от Института по Материя Медика, Китайската академия на медицинските науки, и доставчика на фармацевтични услуги за големи данни YAOZHI.com, проведе систематично проучване за извличане на данни и интеграция. За първи път те прегледаха цялостно глобалния напредък в разработването на флавоноидни лекарства. Изследването, озаглавено„Клинично развитие и информатичен анализ на естествени и полу{0}}синтетични флавоноидни лекарства: критичен преглед“, е публикувано в спВестник за напреднали изследвания.
Струва си да се отбележи, че към момента на събиране на данни, документът е цитиран 35 пъти и е избран като нов ESI (Основни научни показатели) Топ 1% високо цитиран документ в световен мащаб. Следното предоставя частично въведение към съдържанието на изследването; пълният текст може да бъде достъпен, като щракнете върху „Прочетете оригиналната статия“ в края на текста.
Флавоноидите са клас естествено срещащи се растителни вторични метаболити с важна биологична активност, широко разпространени в растителното царство. Терминът "флавоноид" е предложен за първи път през 1947 г., като първоначално се отнася главно до флавоноиди и техните структурни аналози с C6-C3 единица (т.е. скелетът на 2-фенилхромона).
От 1952 г. дефиницията е разширена, за да включва всички съединения с основен "C6–C3–C6" скелет, съставен от два бензенови пръстена (пръстен A и пръстен B), свързани с -съдържащ кислород хетероцикъл (обикновено пиранов пръстен, т.е. пръстен C), общо 15 въглеродни атома.
Въз основа на разликите в степента на окисление и степента на насищане на пръстена С, както и позицията на свързване на пръстена В към пръстена С, флавоноидите могат да бъдат допълнително класифицирани в 14 основни структурни типа: флавони, флавоноли, дихидрофлавони, дихидрофлавоноли, изофлавони, ротеноиди, птерокарпани, антоцианидини, флаваноиди, халкони, дихидрохалкони, аурони, хомоизофлавоноиди и ксантони (Фигура 1).
Поради разнообразните си химични структури и значителни фармакологични активности (напр. антиоксидантна, противовъзпалителна, сърдечно-съдова защита), флавоноидите отдавна са важен естествен източник за откриване на лекарства в ранен-етап. Към днешна дата общият брой идентифицирани и докладвани флавоноидни съединения надхвърля десет хиляди и значителен брой нови структури продължават да се откриват и докладват всяка година.
Фигура 1 14-те основни типа скелет на естествени флавоноидни съединения
Въпреки големия брой високо{0}}качествени рецензии, публикувани през последните три десетилетия (1986–2022), систематично описващи потенциалните терапевтични ефекти и механизми на флавоноидните молекули при различни човешки заболявания, остава липса на ясна картина по отношение на това колко точно флавоноидни производни са преминали успешно към статут на кандидат лекарства и са влезли в клинично приложение в световен мащаб.
Специфичните изследователски методи на това изследване са както следва: Първо, авторите са използвали функцията „изчертаване и извличане на химическа структура“ на базата данни PubChem, използвайки 14-те основни флавоноидни скелета (Фигура 1) като шаблони за провеждане на -базирано на структура систематично търсене. След дедупликация бяха извлечени повече от 400 000 записа на флавоноидни съединения.
Второ, авторите са използвали ключови идентификатори на тези съединения-включително регистрационния номер на Chemical Abstracts Service (CAS), международно непатентно наименование (INN) и наименование на одобрено от Китай лекарство (CADN)-като думи за търсене, въвеждайки ги в глобалната система за анализ на лекарства YAOZHI (https://db.yaozh.com/), за да проследят изчерпателно свързаната с тях информация за състоянието на разработване на лекарства (като предклинични проучвания, фази на клинични изпитвания, пазарен статус и др.).
Впоследствие, за да се гарантира точността и изчерпателността на данните, предварителните резултати от извличането бяха внимателно кръстосано -проверени и допълнени с информация от множество авторитетни бази данни и платформи, включително ClinicalTrials.gov (регистър на клиничните изпитвания), AdisInsight (база данни за фармацевтична научноизследователска и развойна дейност) и Google Scholar (академична търсачка). Проверката обхвана основна информация, като точните имена на съединенията, CAS номерата, кодовете за класификация на анатомичните терапевтични химикали (ATC), целевите индикации и институциите или компаниите на първоизточника.
Фигура 2Стратегия за търсене и блок-схема
Въз основа на систематично изследване и анализ на данни, изследователският екип установи, че общо 19 флавоноидни съединения, ясно обозначени като лекарства, са докладвани в световен мащаб (Фигура 3). Според техните основни скелети, те са класифицирани в седем флавона, два флавонола, два 3-метилфлавона, един дихидрофлавон, един дихидрофлавонол, четири изофлавона, един флаван и един халкон.
Подробният анализ на структурните характеристики разкрива, че две от съединенията са глюкурониди, докато четири други съдържат -L-рамнопиранозил-(1→6)- -D-глюкопиранозид (рутинозид) част. Трябва да се отбележи, че едно съединение съществува като сол на алуминиев сулфат с относително голямо молекулно тегло (m/z 2133.65); друга е натриева карбонатна сол с по-малко молекулно тегло (m/z 414.03). Синтетичният път на това съединение на сол на алуминиев сулфат (предполага се, че е диосмин алуминиев сулфат) може да бъде проследен до хесперидин, който претърпява дехидрогениране, за да генерира диосмин, последвано от сулфониране, за да образува ключов междинен продукт, и накрая се комбинира с основен алуминиев хлорид.
В допълнение, три други съединения съдържат поне един азотен атом в техните молекулни структури. Сред тях едно съединение е под формата на кватернерна амониева сол, докато другите две са не-солеви съединения, съдържащи азот-съдържащи хетероциклични структурни единици.
Фигура 3В момента се предлагат на пазара 19 флавоноидни лекарства и техните CAS номера (червените маркировки показват естествени източници)
Освен това понастоящем има 20 кандидат-лекарства за флавоноиди в клинични изследвания, включително 7 флавона (съединения 20-26 на фигура 4), 3 флавонола (съединения 27-29 на фигура 4), 3 дихидрофлавона (съединения 30-32 на фигура 4), 2 изофлавона (съединения 33 и 34 на фигура 4), 4 флаванони (съединения 35–38 на фигура 4) и 1 халкон (съединение 39 на фигура 4).
В сравнение с предлаганите на пазара лекарства, тези клинични кандидати включват повече хетероатоми в своите структури (напр. съединения 22–24, 33, 37, 39). По-конкретно:
И двете съединения 22 и 23 имат пиперидинов пръстен, прикрепен към позиция С-8, като позицията С-2 е заместена с хлорен атом, а С7–ОН на съединение 23 е допълнително модифициран с фосфатна група.
Съединение 24 замества пиперидиновия пръстен при С-8 с тетрахидрофуранов пръстен, а С4–Н е заместен с трифлуорометилова група (–CF3).
Съединение 33 има пуринова група, свързана към С-2 страничната верига чрез аминова връзка, а позицията С-30 е заместена с флуорен атом.
Съединение 37 съдържа 4 флуорни атома и азотни атоми в своята молекула.
Съединение 39 въвежда серен атом.
Освен хетероатомни модификации, съединения 29 и 32 могат допълнително да бъдат класифицирани като производни на гликозиди: първото е пираноглюкозен гликозид, а второто съдържа -L-рамнопиранозил-(1→6)- -D-глюкопиранозид (рутинозид) част.
Фигура 4Флавоноидни лекарства, които понастоящем са в клинични изследвания и техните CAS номера (червените маркировки показват естествени източници)
Проучването установи, че разработването на общо 16 флавоноидни кандидат съединения е спряно (не-активен статус), включително 6 флавона (съединения 40–45 на фигура 5), 3 3-метилфлавони (съединения 46–48 на фигура 5), 2 дихидрофлавона (съединения 49 и 50 на фигура 5), 1 3-метил-дихидрофлавон (съединение 51 на фигура 5), 1 дихидрофлавонол (съединение 52 на фигура 5), 1 изофлавон (съединение 53 на фигура 5), 1 флаван (съединение 54 на фигура 5) и 1 халкон (съединение 55 на фигура 5).
В сравнение с предлаганите на пазара лекарства и клинични кандидати, тази група съединения (напр. 41–44, 46–48, 52, 53) показва най-богатото разнообразие от хетероатоми в техните структури. Например:
Съединение 41 има тетрахидрофуранов пръстен на позиция С-8 и хлорен атом на позиция С-20.
Съединение 42 има заместване на аминогрупа на позиция С-20.
Съединение 43 съдържа 3 флуорни атома на позиции С-6, С-8 и С-30 и 2 аминогрупи на позиции С-5 и С-40.
Съединение 44 се образува чрез дехидратационна кондензация между 3-(пропиламино)пропан-1,2-диол и С7–ОН групата.
Съединение 46 има пиперазинов пръстен, свързан към С-8 позиция чрез амидна връзка.
Съединение 47 има пиперидинов пръстен, свързан с позиция С-8 чрез естерна връзка.
Съединение 48 също има пиперидинов пръстен в страничната верига С-6 и молекулата съществува под формата на кватернерна амониева сол.
Съединение 52 е комплекс от силибин (13) и фосфатидилхолин.
Най-забележителната структурна характеристика на съединение 53 е, че неговата С-30 позиция е заместена от натриева сулфонатна група.
Фигура 5Флавоноидни лекарства без актуализирана клинична информация или прекратени клинични изпитвания и техните CAS номера (червените маркировки показват естествени източници)
За по-добро разбиране на химичните характеристики на идентифицираните флавоноидни лекарства и клинични кандидати, авторите извършиха систематичен химиоинформационен анализ, използвайки софтуер DataWarrior, комбиниран с анализ на главните компоненти (PCA).
Специфичният аналитичен метод е както следва: Въз основа на рефериране и подходящо модифициране на предварително установени методи, софтуерът за визуализация и анализ на химични данни с отворен -изходен код DataWarrior беше използван за изчисляване на дескрипторите на физикохимичните свойства за всяка структура. Тези дескриптори включват: молекулно тегло (MW), брой донори на водородни връзки (HBD), брой акцептори на водородни връзки (HBA), изчислен коефициент на разпределение октанол-вода (cLogP), изчислена разтворимост във вода (cLogS), брой въртящи се връзки (RotB), топологична полярна повърхност (tPSA), фракция от sp³-хибридизирани въглеродни атоми (Fsp³), брой на ароматните пръстени (RngAr), обща молекулна повърхност (TSA, приблизително използвайки разтворител-достъпна повърхност (SASA) с радиус на Ван дер Ваалс и радиус на сондата от 1,4 Å), относителна полярна повърхностна площ (relPSA, приблизително използвайки полярни и неполярни SASA), брой стереоцентрове (nStereo), брой стереоцентрове на молекулно тегло (nStMW), общ брой пръстени (Rings), брой пръстени, съдържащи хетероатоми (RngH), дял на хетероцикли (RngHRs), дял на ароматни пръстени (RngArRs), индекс на молекулна форма (ShapeIndex) и индекс на молекулна гъвкавост (MFlexibility).
И накрая, за визуално показване на разпределението и разнообразието на набора от съединения в химическото пространство, авторите са използвали анализ на главните компоненти (PCA), многовариантна статистическа техника за намаляване на размерността, проектирайки пълния набор от дескрипторни данни върху две или три безразмерни ортогонални главни компонентни оси, образувани от линейни комбинации на оригиналните променливи, като по този начин постигат неговата визуализация.
Фигура 6Резултати от сравнителен анализ на физикохимичните свойства на пуснати на пазара и кандидат флавоноидни лекарства
Фигура 7Анализ на основните компоненти, базиран на структурата и физикохимичните свойства на флавоноидни лекарства
Това проучване може да представлява най-систематичното изследване до момента на пуснати на пазара и клинични флавоноидни лекарства. Сред флавоноидните лекарства, естествено получените флавоноидни съединения съставляват 47,3%, което показва, че флавоноидното скеле остава важен източник за откриване на нови лекарства или активни резултати във фармацевтичните изследвания и разработки.
Трябва да се отбележи, че флавоноидните гликозиди съставляват 36,8% от предлаганите на пазара лекарства. Въпреки че такива съединения често не отговарят на Правилото на петте на Липински, те все още могат успешно да бъдат разработени в лекарства. Едно възможно обяснение е, че ефектът от гликозилирането върху in vitro активността на флавоноидите може да се различава от действителното му въздействие in vivo. По-конкретно, при перорално приложение, флавоноидните гликозиди често проявяват сравнима или дори по-силна биоактивност от съответните им агликони, заедно с по-високи плазмени концентрации и по-дълго средно време на престой.
В допълнение, проучването установи, че в сравнение с разработването на противоракови лекарства, флавоноидните съединения показват по-голяма вероятност за успешно развитие в областта на лечението на сърдечно-съдови заболявания.
Този преглед предоставя справка за последващи изследвания, помагайки за стесняване на диапазоните на скрининг и намаляване на разходите за научноизследователска и развойна дейност. Членовете на основния екип, професор Xu Kuo и доцент Ren Xia, са посочени като съ-първи автори; Ръководителят на дисциплината професор Фу Сяндзюн и изследователят Джан Пейченг от Института по Материя Медика, Китайската академия на медицинските науки и Медицинския колеж на Пекинския съюз служат като съ-кореспондентски автори. Освен това Уанг Джинтао, заместник-генерален мениджър на консултантския отдел на Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com"), и изследователят Джан Цин предоставиха важна техническа подкрепа за това проучване.
Трябва да се отбележи, че въпреки че авторите изчерпателно са извлекли съответната информация, някои подробности може все пак да са пропуснати и конструктивната критика и корекции са добре дошли.
