Става все по-ясно, че хроничното възпаление увеличава риска от развитие на рак и насърчава прогресията на тумора и метастазите. Хроничното възпалително заболяване на червата е определен рисков фактор за вид колоректален рак (CRC), известен като рак, свързан с колит (CAC). По-специално, пациентите с дългогодишен улцерозен колит (UC) са изложени на по-висок риск от развитие на CRC, с разпространение до 20% в рамките на 30 години от началото на UC. Възпалителното заболяване на червата се характеризира с анормално производство на провъзпалителни цитокини и масивна инфилтрация на имунни клетки, което насърчава развитието и прогресирането на злокачествено заболяване.
Наскоро изследователи от Първата свързана болница на университета в Нингбо публикуваха статия, озаглавена „Ядрената транслокация на тиоредоксин-1 насърчава развитието на колоректален рак чрез модулиране на сигналната ос IL-6/STAT3 чрез взаимодействие със STAT3“ в Theranostics . модулация на IL-6/STAT3 сигнализиращата ос чрез взаимодействие със STAT3" в списание Theranostics, което предоставя нови прозрения за механизма на IL-6-задействано активиране на STAT3 и идентифицира ядрената транслокация на Trx{{9} } като потенциална терапевтична цел за лечение на CRC и CAC като потенциална терапевтична цел.
Тиоредоксин 1 (Trx-1) е малък редокс протеин, разположен основно в цитоплазмата. Експресията му се увеличава при няколко вида рак, включително колоректален рак (CRC). Ролята на транслокацията на Trx-1 към ядрото при рак обаче е неизвестна. В това проучване изследвахме ролята на Trx-1 ядрената транслокация в развитието на колоректален рак.
Уестърн блот и имунофлуоресценция бяха използвани за откриване на експресията на Trx-1 и STAT3. Ко-имунопреципитацията се използва за анализиране на ендогенните взаимодействия на Trx-1, STAT3 и ядрен муцин 1 в CRC клетки. Имунохистохимичен анализ на Trx-1 и pSTAT3 ядрено оцветяване в тъкани на човешки колоректален рак. Модел на карцином, свързан с миши колит (CAC), индуциран от AOM/DSS, беше използван за изследване на антитуморните ефекти на инхибитора на Trx-1 PX-12. Knock-in мишки с Txn1 (KK81-82EE) мутация са генерирани чрез CRISPR/Cas9 технология и CAC е индуциран в knock-in и див тип мишки.
IL-6 индуцира ядрена транслокация на Trx-1 и инхибирането на тази транслокация обърна индуцирани от IL-6- метастази, инвазия и метастази от епителни към мезенхимни клетки. Установено е, че ядрен муцин 1 специфично медиира -6-индуцираната транслокация на комплекса Trx-1-pSTAT3 в ядрото. Ядрената Trx-1 експресия е тясно свързана с метастази в лимфни възли и далечни метастази при човешки колоректален рак. В допълнение, ядреното оцветяване на Trx-1 е значително и положително свързано с ядреното оцветяване на pSTAT3 в тъканите на човешки колоректален рак.
PX-12, инхибитор на Trx-1, значително нарушава STAT3 активирането и инхибира развитието на AOM/dss-индуциран CAC при мишки. В допълнение, индуцираната от AOM/dss ядрена Trx-1 експресия беше потисната в Txn1(KK81-82EE) мишки, като по този начин инхибира STAT3 активирането и прогресията на рака.
Trx-1 инхибиторът PX-12 инхибира прогресията на свързаната с колит туморогенеза в миши модел на колоректален рак, свързан с колит (CAC)
Изображение от: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
В заключение, резултатите от това проучване предполагат, че ядрената транслокация на Trx-1 играе ключова роля в развитието на CRC чрез активиране на IL-6-STAT3 сигналния път. По-специално, изследователите са показали, че тази транслокация е необходима за il -6-индуцирана ЕМТ и CRC метастази. В допълнение, изследователите са установили, че Trx-1 и STAT3 образуват функционален комплекс с протеин 1 на ядрена нишка, който се премества в ядрото и по този начин насърчава прогресията на CRC.
По този начин взаимодействието между Trx-1 и STAT3 представлява нов ключов механизъм, контролиращ сигнализирането на IL-6 и развитието и метастазите на CRC. Резултатите от това проучване предоставят важна представа за механизма, чрез който il -6 задейства STAT3 активиране и идентифицират ядрената транслокация на Trx-1 като потенциална терапевтична цел за лечение на CRC и CAC.
