Bristol-myers Squibb (BMS) отчете продажби за третото тримесечие на своя хитов продукт Revlimid от 2,47 милиарда долара за третото тримесечие на 2022 г., надминавайки очакванията на анализаторите от 2,17 милиарда долара и показвайки, че продажбите на лекарството се задържат на все по-конкурентен пазар на фона на изтичането на патентите .
Лекарството, което донесе на BMS 12,821 милиарда долара през 2021 г. и надхвърли 10 милиарда долара продажби за трета поредна година, е един от най-продаваните терапевтици с малки молекули в света, но има „демоничен“ минал живот.
Както можете да видите, предупрежденията на черната кутия на FDA за леналидомид включват фетална токсичност, хематологична токсичност (включително значителна неутропения и тромбоцитопения) и сериозен риск от венозен и артериален тромбоемболизъм. Историята започва с неговия предшественик талидомид.
През 1953 г. CIBA Pharmaceuticals, предшественикът на Novartis, синтезира талидомид в процеса на разработване на антибактериални лекарства, но той е изоставен поради слабия си антибактериален ефект. Разработено е и пуснато на пазара като ново успокоително лекарство за хипноза от Grantz, но е изтеглено от пазара след известен инцидент с „спиране на реакцията“. След като беше отстранен от пазара, изследователите откриха също, че талидомидът може да има терапевтичен ефект върху еритема нодозум, проказа и рак. През 1997 г. FDA повторно одобри талидомид за лечение на проказа.
Но изследванията на Shinkei не спират дотук.
Те предположиха, че талидомидът е само пролекарство и се заеха да модифицират структурата му с надеждата да подобрят неговата TNF-инхибиторна активност. Накрая, изследователите въведоха аминогрупа в 4-позицията на талидомид о-бензоилимид, за да получат пемалидомид, който директно увеличи активността с 15,000 пъти. Тъй като о-бензоилимидът на талидомид (защитната група на амино в органичния синтез) е нестабилен, те го заменят с изоиндолинон (редуциране на амид, подобрена стабилност) и въвеждането на амино група в 4-позиция дава известният леналидомид.
Lenalidomide е одобрен за първи път от FDA през 2005 г. за лечение на анемия, дължаща се на миелодиспластичен синдром, свързан с делеция на хромозома 5Q, и оттогава е одобрен за пациенти с мултиплен миелом, фоликуларен лимфом, миелодиспластичен синдром, клетъчен лимфом на мантията и др.
За да се отърве от тъмната история на талидомид, Shingroup създаде ясен обхват на показанията и строги мерки за безопасност на лекарствата за леналидомид, които ясно забраняват употребата на бременни жени и жени, които могат да забременеят, и засилват обучението на лекарите и обучението на пациентите . Тези мерки спечелиха добра пазарна репутация на леналидомид, бързо завладяха пазара и постигнаха грандиозно превръщане в хитово лекарство.
От пускането му на пазара през 2015 г. продажбите на леналидомид поддържат висок темп на растеж. През 2018 г. налидомид стана най-голямото лекарство с малки молекули в света с продажби от 9,685 милиарда долара, на второ място след краля на лекарството Султамид. През 2019 г. обемът на продажбите надхвърли 10 милиарда долара и достигна 11,11 милиарда долара. През 2020 г. и 2021 г. обемът на продажбите достигна съответно 12,15 милиарда долара и 12,821 милиарда долара, което е трета поредна година, в която обемът на продажбите надхвърля 10 милиарда долара.
От друга страна на този растеж, леналидомидът е изправен пред патентни предизвикателства и конкуренция от имитатори.
Lenalidomide беше спестен от голям удар през последните две години, когато Службата за патенти и търговски марки на Съединените щати отхвърли три от анулирането на патенти на д-р Реди. Споразумението с Natco, Alvogen, Dr. Reddy и други, за да се опита да забави пускането на генерични продукти, ще позволи на леналидомид да поеме последния си танц през 2020 г. и 2021 г. Тази година обаче леналидомидът продаде само 5,3 милиарда долара през първата половина на годината тъй като генеричните версии на патентната скала навлязоха на американския пазар. BMS намали продажбите си за цялата година до 9 до 9,5 милиарда долара.
Патентите на съединението Lenalidomide в Китай (CN97180299.8) и Европа (EP0925294B3) изтекоха през юли 2017 г., а патентът му в Съединените щати (US5635517B1) изтече през октомври 2019 г. След изтичането на основния патент през 2019 г., повечето други патенти изтекоха тази година. Налидомид само ще стане по-конкурентоспособен на американския пазар.
Ситуацията с леналидомид в Китай е още по-лоша. През 2013 г. Shinji получи лиценз за търговия с леналидомид в Китай, но тъй като цената му е подобна на тази в Съединените щати, малко пациенти в Китай могат да приемат цената му, така че обемът на леналидомид не е реализиран в Китай, което също води към феномена „неспособни да си позволят лекарства“ при клиничното лечение на мултиплен миелом в Китай. Това, което е по-трудно за Xinji да приеме, е, че патентът е анулиран от Nanjing Cavendish Bioengineering Technology Co., Ltd. чрез патентно оспорване преди изтичането на срока и е оценен като един от десетте най-големи случая на анулиране при преглед на патенти през 2016 г. Новини за интелектуалната собственост в Китай.
През 2017 г. беше пусната първата имитация на леналидомид „Lishen“ на Shuanglu Pharmaceutical и ценообразуването беше почти същото като това на New Kiluifomide. Средната междинна цена във всяка провинция е съответно 1017 юана (25 mg/хапче) и 1031 юана (25mg/хапче). Впоследствие беше пусната капсулата Lenalidomide "Anxian", която отвори прелюдията към ценовата война на лекарствата. През 2019 г. онлайн цената на Lisheng падна до 265 юана (25 mg/хапче) в провинция Шандонг, последвано от одобрението на капсулата с леналидомид на Qilu „Qipu Yi“ през май, която също се присъедини към хаоса от генерични лекарства на Lenalidomide. Тази година цената на Lisheng допълнително спадна до по-малко от 200 юана (25 mg/хапче).
Според данните на pharmacizhi.com в момента в Китай има 12 компании, регистрирани за леналидомид, със 7 вида лекарствени продукти, като броят им е надхвърлил 30.
Има известна поговорка в изследванията за откриване на нови лекарства, която продължава да съществува и днес: „Най-добрият начин да откриете ново лекарство е да започнете със старо“. Аспиринът, вековно лекарство, и талидомидът, който връща хората от мъртвите, са класически примери за преоткриване на стари лекарства. Леналидомид еволюира от талидомид, за да се превърне в най-доходоносното лекарство с малка молекула, което позволява на новата група и талидомид да си взаимодействат. Въпреки че срокът на основния му патент е изтекъл, Shingroup не се е отказал от изследванията на леналидомид и клиничните изпитвания за разширяване на показанията също са в разгара си. Не е ясно дали налидомид ще има добро представяне в нови болестни области в бъдеще!
