M6A е най-често срещаният тип химическа модификация на иРНК на еукариотни клетки и нейното установяване, четене и изтриване се регулират съответно динамично и обратимо от съответната метилаза (записващ), свързващ протеин (четец) и деметилаза (изтриващ). Изследванията показват, че m6A може да участва в регулирането на различни физиологични или патологични процеси в тялото, включително ембрионално развитие, развитие на тумори и невродегенеративни заболявания, чрез регулиране на сплайсинга на иРНК, нуклеацията, стабилността и транслацията през целия жизнен цикъл на дейностите. Въпреки това, регулаторната роля и ключовите молекулярни механизми на m6A за поддържане на хомеостазата на органите по време на физиологично стареене остават да бъдат изяснени.
Изследователската група на Liu Guanghui и изследователската група на Qu Jing от Института по зоология на Китайската академия на науките, заедно с изследователската група на Ciweimin и изследователската група на Zhang Weiqi от Пекинския институт по геномика, публикуваха изследователска статия, озаглавена m6A епигенетична регулация на тъканната хомеостаза по време на примитивно стареене онлайн на Nature Ageing. В това проучване използвахме модела за изследване на множество органи за физиологично стареене на нечовекоподобни примати (маймуна cynomolgus), комбиниран с изследователската система, базирана на редактиране на генома и насочена диференциация на човешки стволови клетки, и систематично картографирахме динамичната карта на модификацията на РНК m6A в процеса на стареене на органи и клетки, анализира промените в модификацията на метилирането на РНК и свързаната хомеостаза на генната експресия и изследва новия механизъм на METTL3 – m6A – NPNT пътя, регулиращ стареенето на скелетните мускули.
Това проучване установи чрез систематичен хистологичен анализ на черния дроб, скелетните мускули и сърцето на млади и възрастни маймуни, хранещи се с раци, че повишеното натрупване на мазнини, регулирането на възпалителни фактори и понижаването на регулацията на ламин В1 са общи характеристики на стареенето в трите тъкани; Проучването също така установи дегенеративни промени, свързани със стареенето на тъканите, като повишени апоптотични клетки в скелетните мускули, атрофия на мускулни влакна и хипертрофия на миокардни влакна в сърцето. Освен това, корелацията между модификацията на m6A и хомеостазата на генната експресия, както и регулирането на стареенето в различни тъкани, бяха разкрити чрез съвместния анализ на картите на очевидна модификация на m6A и съответните транскриптомни карти на трите тъкани. В сравнение с черния дроб и сърцето, проучванията откриват специално намаляване на цялостната модификация на m6A и намаляване на нивата на експресия на основната метилтрансфераза METTL3 в скелетните мускули. Освен това чрез технологията CRIPSR/Cas9 бяха установени METTL3 нокаутни миотубни клетки, получени от човешки ембрионални стволови клетки. Установено е, че липсата на METTL3 води до дегенеративни промени като атрофия, апоптоза и ускорено стареене в клетките на миотубите, в съответствие с фенотипа на стареещите скелетни мускули. Допълнителни проучвания на механизма показват, че NPNT, като ефектор надолу по веригата на METTL3, играе роля в поддържането на стабилността на клетките на скелетните мускули, докато експресията на METTL3 или NPNT комплемент, медиирана от лентивирусен вектор, може да забави стареенето на човешки миотубни клетки до известна степен. И накрая, чрез лечение с инхибитори на ензимната активност на METTL3 и свръхекспресия на мутанти на ензимната активност на METTL3, проучването потвърди, че METTL3 насърчава експресията на NPNT и поддържа хомеостазата на миотубните клетки по m6A зависим начин. Установено е също, че m6A свързващият протеин IGF2BP1 може да свързва и стабилизира NPNT иРНК, модифицирана от m6A.
В обобщение, това проучване разкрива промените в динамичната модификация на m6A в три важни органа/тъкани на примати по време на физиологично стареене и тяхната връзка с хомеостазата на генната експресия и изяснява ролята и механизма на METTL3-m6A-NPNT пътя за поддържане на човешки хомеостаза на скелетната мускулатура. Изследването задълбочи разбирането на учените за участието на m6A в поддържането на хомеостазата на функцията на човешките органи и механизма за епигенетична транскрипционна регулация на стареенето. Той осигурява систематична платформа за ефективно интегриране на модели на органи на примати и производни системи на човешки стволови клетки за изследване на стареенето на скелетните мускули и предоставя потенциални молекулярни цели и стратегии за интервенция за забавяне на стареенето на скелетните мускули или лечение на свързани с възрастта дегенеративни заболявания на скелетните мускули като саркопения.
Работата е завършена от Института по зоология, Пекинския институт по геномика, Института за иновации на стволови клетки и регенеративна медицина на Китайската академия на науките, болница Xuanwu на Столичния медицински университет и др. Изследователската работа е получила подкрепа от Министерството на науката и технологиите, Национална природонаучна фондация на Китай и Китайската академия на науките.
