В клетките ДНК е пакетирана и компресирана под формата на хромозоми, съхранявайки огромно количество генетична информация в много малко пространство. Въпреки това през последните години изследователите откриха друг тип ДНК (екстрахромозомна ДНК, екДНК), която е свободна от хромозомния геном. Този тип ДНК обикновено съществува в кръгова форма, като не само носи онкогенни гени, но и често присъства в много видове човешки тумори.
Експресията на ecDNA в тумори може да се опише като множество зли дела. Тъй като структурата на хроматина в ecDNA е по-хлабава, той носи не само пълен онкоген, но и промоторни и усилващи последователности нагоре по веригата на гена, което прави транскрипционната активност на ecDNA по-висока и насърчава амплификацията на онкогена. От друга страна, поради липсата на центромерни елементи, екДНК не може да бъде равномерно разпределена в клетките-потомци чрез митоза, което повишава хетерогенността на клетките в тумора и ускорява неговата еволюция, което улеснява адаптирането към околната среда и развива резистентност към лекарства . В допълнение, екДНК може също така да пътува и да влиза в контакт с целия геном, насърчавайки рекомбинацията на клетъчни гени.
Обикновено се смята, че екДНК не съществува в нормалните тъкани. Въпреки това, скорошна статия, публикувана в Nature, Екстрахромозомна ДНК в трансформацията на рак на хранопровода на Барет, посочи, че ecDNA вече се е появила в тъкани, които все още не са претърпели рак, което показва, че нейната роля може да е по-ужасяваща, отколкото се смяташе досега, тъй като може тласкат тъканите към рак, преди раковите клетки да се появят.
Експресията на ecDNA в тумори може да се опише като множество зли дела. Тъй като структурата на хроматина в ecDNA е по-хлабава, той носи не само пълен онкоген, но и промоторни и усилващи последователности нагоре по веригата на гена, което прави транскрипционната активност на ecDNA по-висока и насърчава амплификацията на онкогена. От друга страна, поради липсата на центромерни елементи, екДНК не може да бъде равномерно разпределена в клетките-потомци чрез митоза, което повишава хетерогенността на клетките в тумора и ускорява неговата еволюция, което улеснява адаптирането към околната среда и развива резистентност към лекарства . В допълнение, екДНК може също така да пътува и да влиза в контакт с целия геном, насърчавайки рекомбинацията на клетъчни гени.
Обикновено се смята, че екДНК не съществува в нормалните тъкани. Въпреки това, скорошна статия, публикувана в Nature, Екстрахромозомна ДНК в трансформацията на рак на хранопровода на Барет, посочи, че ecDNA вече се е появила в тъкани, които все още не са претърпели рак, което показва, че нейната роля може да е по-ужасяваща, отколкото се смяташе досега, тъй като може тласкат тъканите към рак, преди раковите клетки да се появят.
В проучването изследователите анализираха данни за секвениране на целия геном от две групи пациенти с хранопровод на Барет и пациенти с езофагеален аденокарцином (EAC) от Обединеното кралство и Съединените щати. Поради честата биопсия на пациенти с хранопровода на Барет, изследователите са в състояние да събират тъканни проби преди началото на рака.
Хранопроводът на Барет често се среща при пациенти с гастроезофагеална рефлуксна болест. Тъй като стомашната киселина и ензимите често се връщат обратно към хранопровода, причиненото хронично увреждане ще накара клетките на вътрешната стена на хранопровода да се променят. При няколко пациенти с хранопровода на Барет, с все повече и повече генетични аномалии и структурни промени в клетките на вътрешната стена на хранопровода, той се е развил от ниска дисплазия до висока дисплазия преди рак. По време на този процес определени гени с тумор-супресивни функции могат да претърпят мутации или делеции, водещи до репликация на целия геном, геномна нестабилност или катастрофално хромозомно пренареждане, което в крайна сметка се развива в езофагеален аденокарцином. ECDNA също се появява в променящите се клетки по време на този процес.
Хранопроводът на Барет често се среща при пациенти с гастроезофагеална рефлуксна болест. Тъй като стомашната киселина и ензимите често се връщат обратно към хранопровода, причиненото хронично увреждане ще накара клетките на вътрешната стена на хранопровода да се променят. При няколко пациенти с хранопровода на Барет, с все повече и повече генетични аномалии и структурни промени в клетките на вътрешната стена на хранопровода, той се е развил от ниска дисплазия до висока дисплазия преди рак. По време на този процес определени гени с тумор-супресивни функции могат да претърпят мутации или делеции, водещи до репликация на целия геном, геномна нестабилност или катастрофално хромозомно пренареждане, което в крайна сметка се развива в езофагеален аденокарцином. ECDNA също се появява в променящите се клетки по време на този процес.
Хранопроводът на Барет постепенно се развива в езофагеален аденокарцином
Изследователите се опитват да определят дали тези екДНК, които се появяват заедно с прогресията на заболяването, са продукти на геномна нестабилност или движещата сила зад атипичната хиперплазия и в крайна сметка падането от раковата скала.
Установено е, че в групата пациенти от Обединеното кралство, тези в стадия на хранопровода на Барет и стадия на нискостепенна дисплазия на хранопровода на Барет не са открили екДНК. Обратно, 4%, 25% и 43% от пациентите в силно диспластичен стадий, ранен стадий на рак и късен стадий на рак са открили съответно екДНК. Това показва, че екДНК се появява в силно диспластичен стадий преди прогресията на рака и с напредването на рака ситуацията става все по-тежка.
За група пациенти от Съединените щати изследователите проведоха години на проследяване и проведоха биопсии на проби в различни моменти от време. Резултатите показват, че сред пациентите, които в крайна сметка са развили рак, 20% от пациентите са открили ecDNA преди диагнозата рак, докато сред пациентите, които не са развили рак, делът на откритата ecDNA е само 2,5%. В допълнение, дългосрочното проследяване на 10 пациенти, които не са открили ecDNA, разкри, че почти 10 години по-късно те все още не са се развили в силно атипична хиперплазия или аденокарцином на хранопровода. Това показва, че наличието на екДНК е тясно свързано с развитието на езофагеален аденокарцином.
В допълнение, изследователите също откриха, че въпреки че ecDNA се появява след мутации в добре известния туморен супресорен ген TP53, появата му може да бъде независима от появата на репликация на целия геном или хромозомна фрагментация, което не е механизмът на образуване на ecDNA. Когато под микроскоп се наблюдават повече хистологични аномалии, структурната сложност и броят на копията на екДНК също са по-високи. 31% от хората са открили повече от една екДНК, а една трета от екДНК съдържа повече от един онкоген, включително някакъв ген на имунен регулатор. Всичко това показва, че екДНК играе водеща роля в трансформацията на хранопровода на Барет в рак.
Установено е, че в групата пациенти от Обединеното кралство, тези в стадия на хранопровода на Барет и стадия на нискостепенна дисплазия на хранопровода на Барет не са открили екДНК. Обратно, 4%, 25% и 43% от пациентите в силно диспластичен стадий, ранен стадий на рак и късен стадий на рак са открили съответно екДНК. Това показва, че екДНК се появява в силно диспластичен стадий преди прогресията на рака и с напредването на рака ситуацията става все по-тежка.
За група пациенти от Съединените щати изследователите проведоха години на проследяване и проведоха биопсии на проби в различни моменти от време. Резултатите показват, че сред пациентите, които в крайна сметка са развили рак, 20% от пациентите са открили ecDNA преди диагнозата рак, докато сред пациентите, които не са развили рак, делът на откритата ecDNA е само 2,5%. В допълнение, дългосрочното проследяване на 10 пациенти, които не са открили ecDNA, разкри, че почти 10 години по-късно те все още не са се развили в силно атипична хиперплазия или аденокарцином на хранопровода. Това показва, че наличието на екДНК е тясно свързано с развитието на езофагеален аденокарцином.
В допълнение, изследователите също откриха, че въпреки че ecDNA се появява след мутации в добре известния туморен супресорен ген TP53, появата му може да бъде независима от появата на репликация на целия геном или хромозомна фрагментация, което не е механизмът на образуване на ecDNA. Когато под микроскоп се наблюдават повече хистологични аномалии, структурната сложност и броят на копията на екДНК също са по-високи. 31% от хората са открили повече от една екДНК, а една трета от екДНК съдържа повече от един онкоген, включително някакъв ген на имунен регулатор. Всичко това показва, че екДНК играе водеща роля в трансформацията на хранопровода на Барет в рак.
Проучването също така откри изключително представителен случай: този американски пациент претърпя четири биопсии за период от 7 години. Първоначално пациентът беше в силно диспластичен стадий и ТР53 наистина присъстваше, но не беше открита екДНК. Пет години по-късно това все още беше етап на силно атипична хиперплазия, но се появи един единствен тип екДНК. Шест месеца по-късно човекът развива рак и открива втори тип екДНК. Изследователите анализираха изрязаните тумори и установиха, че туморите съдържат два вида екДНК, докато останалата силно атипична хиперплазия съдържа само първия тип екДНК. Това накара изследователите да заключат, че вторият тип екДНК води до прехода от дисплазия към рак.
Въпреки че това проучване се основава главно на клинични наблюдения, големият брой индивиди, включени в проучването, обхваща цялата прогресия от хранопровода на Барет до рак. Изследванията потвърдиха, че екДНК наистина може да се появи в предракови тъкани и да ги направи по-склонни към трансформация на рак, което показва, че екДНК може да служи като цел за ранна интервенция или лечение за разработване на свързани терапии.
Старши автор на изследването Пол Мишел, професор по патология в Станфордския университет, заяви: „В миналото изследователите често секвенират ДНК на множество части от тумор и начертават еволюционно дърво, за да анализират кои мутации са ключови движещи събития и кои се разклоняват Въпреки това, тъй като екДНК е разпределена на случаен принцип в клетките на потомството, тя се държи по-скоро като късни събития на еволюционното дърво, което кара хората погрешно да вярват, че екДНК не е добра цел за лечение изследвания установиха, че този принцип Решението е грешно
В бъдеще изследователският екип ще проучи допълнително как да подобри способността за откриване на ecDNA, дали има начини да се предотврати образуването или активността на ecDNA, как ecDNA влияе на имунната система и дали могат да бъдат разработени нови терапии около ecDNA.
Въпреки че това проучване се основава главно на клинични наблюдения, големият брой индивиди, включени в проучването, обхваща цялата прогресия от хранопровода на Барет до рак. Изследванията потвърдиха, че екДНК наистина може да се появи в предракови тъкани и да ги направи по-склонни към трансформация на рак, което показва, че екДНК може да служи като цел за ранна интервенция или лечение за разработване на свързани терапии.
Старши автор на изследването Пол Мишел, професор по патология в Станфордския университет, заяви: „В миналото изследователите често секвенират ДНК на множество части от тумор и начертават еволюционно дърво, за да анализират кои мутации са ключови движещи събития и кои се разклоняват Въпреки това, тъй като екДНК е разпределена на случаен принцип в клетките на потомството, тя се държи по-скоро като късни събития на еволюционното дърво, което кара хората погрешно да вярват, че екДНК не е добра цел за лечение изследвания установиха, че този принцип Решението е грешно
В бъдеще изследователският екип ще проучи допълнително как да подобри способността за откриване на ecDNA, дали има начини да се предотврати образуването или активността на ecDNA, как ecDNA влияе на имунната система и дали могат да бъдат разработени нови терапии около ecDNA.